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Il mwbafibrinogeno, o mwbqfattore I della coagulazione, è una mwbgglicoproteina mwbwplasmatica esamerica mwcasintetizzata nel mwcqfegato.cite-ref-5-1-0[1]

• Storia

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Reattività e caratteristiche chimiche

• Biochimica

• Sintesi biologica

• Funzione

• Malattie correlate

• Terapia sostitutiva

• Note

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

La scoperta del fibrinogeno avviene nel mweq1847 ad opera di mwegRudolf Virchowcite-ref-2[2] ed inizialmente venne classificata come una mwfwproteina fibrosa insieme a mwgacheratina e mwgqmiosina.cite-ref-0-3-0[3]

Il fibrinogeno è una glicoproteina di mwig340 mwiwkDa con un ampio mwjaangolo di mwjqdiffrazione ai mwjgraggi X dovuto principalmente alla sua struttura mwjwelicoidale ritorta.cite-ref-0-3-1[3] La molecola, a mwlasimmetria bilaterale, è formata da due unità identiche a loro volta formate da tre catene mwlqpolipeptidiche diverse (mwlgAα, mwlwBβ e mwmaγ) per una lunghezza complessiva di circa 45 mwmqnm.cite-ref-1-4-0[4]cite-ref-2-5-0[5]cite-ref-3-6-0[6]cite-ref-7-7-0[7]cite-ref-8-8-0[8] Studi dimostrano che la struttura è la stessa nell'uomo, nella mwrgmucca, nei mwrwpolli e nelle mwsalamprede.cite-ref-8-8-1[8]

La struttura molecolare consiste in:cite-ref-8-8-2[8]

1. una mwvaregione αC ad una delle due estremità

2. due mwvgregioni D con i mwvwdomini C-terminali globulari delle catene Ββ (mwwanodulo βC) e γ (mwwqnodulo γC)

3. due catene elicoidali arrotolate

4. una mwxaregione E con i mwxqdomini N-terminali

5. un mwxwconnettore αC all'altra estremità

La mwyqmolecola risulta altamente mwygeterogena per via dello splicing alternativo, estese modificazioni post traduzionali e della degradazione proteolitica. Esistono inoltre variazioni polimorfiche a livello delle catene Aα e Bβ che portano a pensare che ogni singolo individuo possa avere diversi milioni di molecole di fibrinogeno diverse nel proprio corpo.cite-ref-7-7-1[7]

La forma morfologica più studiata è quella in cui sono presenti le mwaacatene γ' in cui gli ultimi 4 mwaqamminoacidi (γ408-411, AGVD) vengono sostituiti da 20 amminoacidi (γʹ408-427, VRPEHPAETEYDSLYPEDDL) che rappresentano 8-15% del totale delle forme di fibrinogeno circolante (~0.3mwag mg/mL).cite-ref-8-8-3[8] Lo splicing alternativo è inoltre responsabile della sintesi di catena Αα con una regione C-terminale globulare (αmwbwEC) omologa alle regioni C terminali delle catene Ββ e γ.cite-ref-9[9]

Il fibrinogeno ΑαΕ (420kDa) rappresenta circa l'1% del fibrinogeno circolante, ma i suoi livelli risultano superiori nei neonati rispetto agli adulti. La sua funzione è tutt'oggi sconosciuta ma sembra possa interagire con le integrine dei leucociti.cite-ref-10[10]

Le modificazioni post trasduzionali possono verificarsi anche durante la sintesi (es. formazione di legami disolfurici e glicosilazione) e/o dopo la sua secrezione. L'ultrastruttura del fibrinogeno permette la formazione di 29 legami disolfurici intra e infra-catena che si ipotizza servano a mantenere la stabilità della regione E.cite-ref-8-8-4[8]

Si tratta di una mwgamacromolecola bivalente mwgqsolubile in grado di creare un mwggcoagulo o un mwgwgel insolubile quando viene convertito in mwhafibrina ad opera della mwhqtrombina quando quest'ultima viene attivata da una serie di reazioni mwhgenzimatiche a cascata derivanti dalla rottura della parete dei mwhwvasi sanguigni, dall'attivazione dei mwiaglobuli rossi o dal contatto con una mwiqsuperficie estranea.cite-ref-4-11-0[11]

Il fibrinogeno è normalmente presente nel sangue in mwkaconcentrazioni comprese tra 1,5 e 4 mwkqg/mwkgL.cite-ref-4-11-1[11]

Il fibrinogeno è codificato da mwmqtre mwmggeni strettamente collegati tra loro (mwmwFGA, mwnaFGB, e mwnqFGG) ciascuno dei quali specifica la mwngstruttura primaria di una delle tre catene polipeptidiche.cite-ref-1-4-1[4]cite-ref-2-5-1[5]cite-ref-3-6-1[6] Tali geni sono localizzati sul mwqwcromosoma 4 e vengono tradotti nei precursori delle tre catene: una pre-pro-catena Aα (mwra644 residui mwrqamminoacidici), una pre-pro-catena Bβ (mwrg491 residui) e una pre-pro-catena γ (mwrw437 residui).cite-ref-4-11-2[11] FGA e FGG hanno lo stesso orientamento e vengono trascritti in direzione opposta rispetto a FGB.cite-ref-7-7-2[7] La mwuatrascrizione è regolata dai siti d'interazione con il fattore di legame CCCTC posti ai lati del cluster genico.cite-ref-12[12]

La mwvgsintesi del composto avviene principalmente negli mwvwepatociti dove l'mwwamRNA del fibrinogeno viene sottoposto a mwwqsplicing e trascritto con conseguenti modificazioni post trasduzionali dei peptidi. I polipeptidi Aα, Bβ e γ vengono assemblati a formare mwwgintermedi Αα-γ e Ββ-γ, quindi in 2 catene Αα-Ββ-γ per diventare (ΑαΒβγ)mwww2 che viene rilasciato nel sangue. La sintesi del fibrinogeno aumenta con l'mwxaetà ed è altamente sensibile ai mwxqprocessi infiammatori. La quantità di fibrinogeno circolante può essere ridotta utilizzando mwxgglucocorticoidi, mentre può essere aumenta dall'induzione mediata dall'mwxwinterleuchina-6 nella fase acuta della risposta.cite-ref-8-8-5[8]

Il fibrinogeno funziona da mw0wsubstrato per tre enzimi: la trombina, la mw1aplasmina e il fattore XIIIa.cite-ref-5-1-1[1] Studi evidenziano il ruolo del fibrinogeno come agente mw2qmitogeno per linee cellulari mw2glinfatiche e delle cellule progenitrici ematopoietiche umane, infatti sulle catene Aα e Bβ sono presenti siti mitogenici..cite-ref-9-13-0[13]cite-ref-14[14] Uno studio mw4wmw5ain vitro evidenzia come la catena Bβ purificata del fibrinogeno sia in grado di stimolare i mw5qfibroblasti.cite-ref-9-13-1[13]

La molecola svolge un ruolo essenziale in diversi processi biologici tra cui:cite-ref-4-11-3[11]

• mw8qemostasi

• mw8wcoagulazione

• infiammazione

• mw9gangiogenesi

Il fibrinogeno svolge un ruolo importante in quella che viene definita l'mw-qemostasi primaria, ovvero il processo di aggregazione delle mw-gpiastrine con conseguente formazione di un coagulo piastrinico a livello della ferita. Le mw-wmolecole di fibrinogeno agiscono come ponte tra le piastrine quando le estremità della molecola si legano al mw-acomplesso recettoriale integrinico IIb/IIIa presente su quest'ultime.cite-ref-4-11-4[11]

mwaqmmwaqqIn vivo esiste un mwaquequilibrio tra coagulazione, trasformazione del fibrinogeno in fibrina e mwaqyfibrinolisi che quando viene a mancare può portare all'eccessivo mwaqcsanguinamento o alla mwaqgtrombosi.cite-ref-4-11-5[11]

La sovra espressione di un singolo gene codificante risulta nella sovra espressione degli altri due.cite-ref-8-8-6[8]

Le malattie che necessitano di terapia sostitutiva del fibrinogeno sono sia congenite che acquisite. Esse possono riguardare la quantità di fibrinogeno o la sua struttura. Tra queste troviamo:cite-ref-5-1-2[1]cite-ref-8-8-7[8]

• mwar4mwar8deficit di tipo I

• il deficit congenito di fibrinogeno

• l'ipofibrinogenemia familiare

• mwasymwascdeficit di tipo II

• la disfibrinogenemia familiare

• l'ipodisfibrinogenemia familiare

I mwas4deficit di tipo I sono associati a mwas8mutazioni dei geni strutturali del fibrinogeno, in particolare FGA, che risultano nella mancata presenza di parte della sequenza codificante, alterazioni nella trascrizione, nello splicing dell'mRNA, nella stabilità dell'mRNA, nella sintesi proteica, nell'assemblaggio della proteina o nella sua secrezione. I mwatadeficit di tipo II risultano invece in cambiamenti nella quantità di fibrinogeno prodotto.cite-ref-8-8-8[8]

Uno studio del mwaty2019 collega il fibrinogeno allo sviluppo mwatctumorale e all'aumento del potenziale mwatgmetastatico delle cellule tumorali circolanti.cite-ref-15[15] La molecola, insieme alla fibrina, è stata implicata anche nella patogenesi della malattia a cellule falciformicite-ref-16[16] e patologie della mucosa orale.cite-ref-17[17] In pazienti affetti da mwauuCovid-19 i livelli di fibrinogeno risultano alti, probabilmente a seguito della risposta infiammatoria acuta.cite-ref-8-8-9[8]

La terapia sostitutiva può inoltre essere utilizzata da pazienti affetti da:cite-ref-5-1-3[1]

• mwavicoagulazione intravascolare disseminata

• malattie del fegato

Essa viene inoltre utilizzata per pazienti che hanno subito mwavutraumi, coloro che devono essere sottoposti a mwavyoperazioni chirurgiche con mwavcbypass cardiopolmonare e in caso di emorragia nelle mwavgdonne in mwavkgravidanza.cite-ref-5-1-4[1]

La mwav8terapia sostitutiva del fibrinogeno può essere somministrata per mwawavia endovenosa utilizzando plasma fresco congelato, crioprecipitato, concentrato di fibrinogeno, ovvero tramite mwaweadesivi mwawiliquidi topici.cite-ref-5-1-5[1]

Il mwawgmwawkplasma fresco congelato ha una concentrazione di fibrinogeno pari a 1–3mwawo mg/ml e pertanto, qualora sia l'unico mezzo, deve essere somministrato in grandi quantità con il rischio di complicanze associate all'ipervolemia. Viene comunque utilizzato spesso nei pazienti con traumi.cite-ref-18[18]cite-ref-6-19-0[19]

Il mwaxqcrioprecipitato contiene fibrinogeno, mwaxufattore VIII, VWF, fattore XIII e mwaxyfibronectina con una concentrazione di circa 20mwaxc mg/mL. Il prodotto è in grado di alzare il livello di fibrinogeno di 7–10mwaxg mg/dL, ma ha un'emivita di circa 4 ore.cite-ref-6-19-1[19]

Il mwax4concentrato di fibrinogeno è ottenuto grazie alla concentrazione del plasma umano mediante una procedura di crioprecipitazione. Viene generalmente commercializzato come mwax8polvere mwayaliofilizzata che può essere facilmente reidratata con acqua sterile.cite-ref-5-1-6[1]

Gli mwayyadesivi liquidi contengono generalmente concentrati di proteine della coagulazione liofilizzate, perlopiù fibrinogeno, fattore XIII, mwaycfibronectina e trombina.cite-ref-20[20]

Gli mway0effetti collaterali possono includere:cite-ref-5-1-7[1]

• mwazqreazioni anafilattiche

• complicazioni tromboemboliche

• mwazcbrividi

• mwazkfebbre

• mwazsnausea

• mwaz0vomito

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• mwauyTrombina

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